制藥純化水設備中的連續微生物控制法

工藝水系統通常應用連續的方法控制微生物,并進行周期性消毒。本節討論采用連續的 方法控制微生物生長。

A. “熱”系統

防止細菌生長的最有效和最可靠的方法是在高于細菌易存活的溫度下操作。如果分配系 統維持在熱狀態下，常規的消毒可以取消。

系統在80°C的溫度下操作，有很多的歷史數據表明在這種條件下能防止微生物生長。目 前，很多公司在70°C的溫度下驗證水系統。在較低的溫度下操作的優點包括節約能源、對人 的傷害風險低、減少紅銹的生成。系統在這個范圍內的較高溫度下操作在微生物污染方面具 有更高的安全性。在80C以下的有效性必須在實例的基礎上用檢測數據來證明。

需要注意的是，這個溫度范圍不會去除內毒素。當內毒素是我們所關注的問題時,必須通 過設計合理的處理系統來去除它。

B. “冷”系統

在這個例子中用“冷”這個詞的意思是指一個系統維持在足夠低的溫度下來抑制微生物 生長。雖然這被證明是有效的,但是其需要能耗及與其相關的成本，對這種類型的系統總的來 說操作成本是很高的。通常情況下廣冷”系統是在4°C到10°C＜我國藥典附錄中提及的是低于 4°C＞的溫度下操作。在15°C以下微生物的生長率明顯降低,因此與常溫系統相比，冷系統的 消毒頻率可能要降低。特定溫度下的有效性與否,在任何特殊系統中相關的消毒頻率必須在 實例的基礎上通過統計分析來確定。

C. “常溫"系統

任何制藥用水系統的循環溫度都是通過需要達到的微生物標準或需要達到的使用溫度 來確定的。在行業中，“常溫”的純化水系統通常使用臭氧和/或熱水消毒，與“熱”或“冷” 系統相比，通常需要較低的生命周期成本，并且還減少了能量消耗。然而,在沒有提高系統消毒 水平的情況下，在儲罐和分配循環中缺少溫度控制會導致系統內生物膜的形成,偶爾或不可預 測地產生微生物不符合規定的水，以及導致不在計劃內的水系統停機。

D. 臭氧

臭氧能有效的控制微生物。它是一種強氧化劑，與有機體發生化學反應并殺死它們。消 滅這些有機物而產生有機化合物，臭氧可能會進一步退化,最后變成二氧化碳。臭氧作為氧化 劑其氧化性是氯的兩倍，需要不斷地加入來維持濃度。

在任何藥典規定用水系統和大多數其它應用中，我們希望使用點的水完全沒有臭氧。臭 氧一般通過紫外線輻射來去除。254納米的紫外線能把臭氧轉變成氧氣。較普遍的設計是維 持儲罐中臭氧濃度在0.02ppm到O.lppm之間，在分配環路的起始端用紫外線輻射去除臭氧。 為了對環路本身進行消毒，紫外線在不用時可以關掉，臭氧會在環路中循環。破壞臭氧所需要 的紫外線量一般是控制微生物需要量的2到3倍。應該做測試來證明在使用點沒有臭氧。

E. 紫外線

紫外線經證明能減少儲存和分配系統中微生物數量。紫外線波長在200到300納米的時 候有殺菌能力，這個波長范圍低于可見光譜。紫外線使DNA失去活性來減少微生物。紫外線 經常被認為是殺菌裝置，但實際上不是。光線的有效性取決于它作用的水的質量、光線的強 度、水的流速、接觸時間和細菌存在的類型。

F. 過濾

與其它的微粒物質一起,細菌和內毒素可以通過過濾去除。過濾的介質可能是微濾（2? 0.07微米）也可能是超濾（0.1?0.005微米）這樣的數值范圍。必須保持這些過濾器的完整 性。

（1） 微孔過濾

微孔過濾包括使用筒式過濾器，折疊式過濾器,和錯流過濾膜元件。這些過濾器能去除 100微米到0.1微米大小的微粒。筒式和折疊式過濾器允許水從垂直于水流方向的濾芯纖維 壁流過。由于過濾器的孔徑較小,微粒被截留在過濾器的外壁，或在過濾器內部（筒式過濾器）。 經過一段時間后,過濾器里充滿了微粒，需要更換一個新的濾芯。

（2） 超濾

超濾可以用來從水源中去除有機物和細菌，還有病毒和熱源。過濾一般從0.1微米到0.01 微米。錯流超濾強制使水平行地流過過濾介質，太大的微粒通不過膜元件，在濃水流中排出系 統（一般是進水流的5?10%）。這允許過濾器進行自清洗并消除了要經常更換膜元件的需要。 這種類型的過濾可以應用在特定情況下儲罐后面的“維護”措施。

一般而言，對于任何的純水系統而言，不推薦使用儲罐后面的過濾。這是考慮到了在過濾 器的前面的一側細菌會繁殖，雖然過濾器的孔徑在理論上比細菌的大小要小，但最終在過濾器 后面一側可能還會發現細菌。另外的顧慮是過濾器潛在的滋生物聚集,這可能增加了微生物 生長的機會。然而，循環泵后面的過濾器有時應用于水系統當中。系統設計應以所獲得的儲 罐前的水質為基礎。不能依靠儲罐后面的過濾器對水進行純化處理。

G.循環

大多數新的水系統的分配是用一個循環回路。循環的主要目的是減少微生物的生長或微 生物附著在系統表面的機會。雖然這個方法不被廣泛認可，但是我們認為與水的湍流相結合 的剪切力可以抑制滋生物的聚集和細菌在表面的附著。要達到此效果的流速通常認為是要超 過3ft/sec（0.9米/秒）或雷諾數大于2100o如果在短期內水的使用次數高，流速可能會下降，只 要使系統維持在正壓下就不會對系統產生影響。在熱和冷系統中，循環也是用來使整個系統 維持在適當的溫度。

研究表明去除生物膜需要的流速要高于實際水系統的流速（高于15ft/sec）_o然而，高的 流速（5ft/sec或更高）結合使用抗菌劑，如臭氧或氯，可能在很長的時間內能有效地去除生物膜。

如果對分支的長度有限制，在短的分支管段的端頭可以維持在湍流狀態。這個限制的長 度隨著分支管段直徑的不同而不同，受主管道直徑的影響較小。按照經驗法則，最大死角是6 倍分支管道直徑。這個經驗法則對于在大的主管上有小的分支的情況下可能很難達到，這可 能會導致不能接受的長死角。基于超過廣泛應用的經驗法則上考慮，認識到把死角作為一個

關注的區域，并通過采用適當的措施在最初的設計或在如果是不可避免的情況下，實行特別的 規定進行說明來防止死角是非常重要的。其他的要考慮的因素包括操作溫度，主管內的流速 和使用頻率（如果死角是一個使用點）。